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Die Stadt liegt im südwestlichen Niedersachsen an der Grenze zu Nordrhein-Westfalen, in das Osnabrück mit dem teilweise umgebenden Landkreis Osnabrück hineinreicht. Dieser Teil Niedersachsens wird an drei Seiten von Nordrhein-Westfalen umschlossen, wobei Osnabrück nur an seiner Westseite direkt an Nordrhein-Westfalen grenzt. Osnabrück und der Landkreis Osnabrück bilden zusammen die Region Osnabrücker Land, diese ist aus dem historischen Fürstbistum Osnabrück entsprungen.
Zur benachbarten westfälischen Region des Tecklenburger Landes besteht eine enge Beziehung sowohl wegen der Nähe als auch in historischem Zusammenhang. So ist Osnabrück das wichtigste Oberzentrum für das Osnabrücker- und Tecklenburger Land und für weitere Bereiche im Umfeld.

Osnabrück liegt im Schnittpunkt wichtiger europäischer Wirtschaftsachsen in Nord-Süd- und Ost-Westrelation. Sie werden im Autobahnnetz und im Schienennetz sichtbar. Durch die Verkehrserschließung entwickelte sich die Stadt zu einem bedeutenden Logistikzentrum im nordwesteuropäischen Raum.

Benachbarte Großstädte sind im Uhrzeigersinn von Norden Oldenburg, Bremen, Hannover, Bielefeld, Dortmund, Münster und Enschede (Niederlande).

Osnabrück ist bundesweit die einzige Großstadt, die in einem Naturpark liegt: Der Natur- und Geopark TERRA.vita umschließt die Stadt und reicht in das Stadtgebiet hinein. Osnabrück befindet sich im Osnabrücker Hügelland, das im Norden durch das Wiehengebirge und im Süden durch den Teutoburger Wald begrenzt wird. Die Ausläufer prägen die Stadt unmittelbar, da sich eine Vielzahl von Erhebungen in Osnabrück befindet. Die höchste ist der Piesberg mit 188 Metern, der für seinen ehemaligen Steinkohleabbau und das Industriemuseum bekannt ist. Allgemeiner liegt Osnabrück im Niedersächsischen Bergland, das sich von der Norddeutschen Tiefebene abgrenzt. Die Höhenlage am Neumarkt (Innenstadt) beträgt 64 m über Normalnull. Der höchste Punkt der Stadt befindet sich am Piesberg bei 188 Metern über dem Meeresspiegel, der tiefste Punkt befindet sich am Fluss Hase in Pye bei 54 Metern über dem Meeresspiegel. Die Stadtgrenze ist 79,5 km lang.

Nördlich des Wiehengebirges beginnt die Norddeutsche Tiefebene mit der Dümmer-Geestniederung. Das Osnabrücker Nordland ist geprägt von Endmoränen und ausgedehnten Moorlandschaften sowie Geest. Südlich des Teutoburger Waldes befindet sich ebenfalls ein Teil der Norddeutschen Tiefebene, die Westfälische Bucht.

Der geografische Mittelpunkt der Stadt liegt auf dem Breitengrad 52°16′39″ Nord, Längengrad 8°02′51″ Ost.
An der Stelle auf dem Herrenteichswall wurde 2016 eine rote Kugel auf einem Betonsockel errichtet. Direkt neben dem Punkt verläuft die Hase mit dem Haseuferweg. Am Mittelpunkt überquert der Conrad-Bäumer-Weg die Hase und führt zum nahen Gymnasium Carolinum und dem Osnabrücker Dom. An der Brücke weist eine Tafel auf den Mittelpunkt hin.

Durch die südlich der Stadt verlaufenden Osning-Störungszone sind in Osnabrück Erdbeben möglich, jedoch sehr selten. Im weiteren Umland gab es die historischen Erdbeben von Bielefeld (1612) sowie am 3. September 1770 in Alfhausen.

Durch den Bergbau in Ibbenbüren gab es in den letzten Jahrzehnten drei Beben mit einer Stärke von mehr als 4 auf der Richterskala, welche auch in Osnabrück gespürt werden konnten: 13. Juli 1981, 16. Mai 1991 und am 6. Januar 2003.

Schon bei der 1. Etappe der Endlagersuche in Deutschland wurden große Teile von Osnabrück als untauglich für ein Atomares Endlager eingestuft. Zwar sind in Osnabrück sowohl Tonsteinschichten und Salzablagerungen zu finden, jedoch sind diese zu geringmächtig oder durch die zahlreichen geologischen Störungen des Osnabrücker Berglandes ungeeignet. Zudem sind in und um Osnabrück zahlreiche Altbergbaustandorte zu finden, in welchen sowohl Steinkohle als auch verschiedene Erze gefördert wurden. Lediglich ein kleiner Teil von Hellern könnte in der zweiten Etappe möglicherweise genauer betrachtet werden.

Das Hauptgewässer in Osnabrück ist die Hase samt den Nebenflüssen Belmer Bach, Nette und Düte. Die Hase ist nach wasserwirtschaftlicher Bedeutung ein Gewässer 2. Ordnung und innerhalb Osnabrücks nicht schiffbar. Sie erreicht Osnabrück von Osten aus Richtung Melle in Voxtrup. Im Bereich Fledder mündet der rechte Nebenfluss Belmer Bach in die Hase, der vom namensgebenden Belm kommt. Kurz darauf spaltet sich die Hase für rund zwei Kilometer in zwei getrennte Flussarme, die Klöckner Hase und die Neue Hase. Diese bilden somit praktisch eine Insel, auf der bis 1989 das Stahlwerk Osnabrück stand und heute das Gewerbegebiet Hasepark liegt. Nachdem die Innenstadt durchflossen ist, nimmt sie im Stadtteil Hafen den rechten Nebenfluss Nette auf. Die im Osnabrücker Bergland entspringende Nette fließt aus nordöstlicher Richtung durch den Stadtteil Haste, ehe sie nach Unterdükerung des Stichkanals bei den Papierwerken Kämmerer in die Hase mündet. Danach fließt die Hase weiter bis zur nordwestlichen Stadtgrenze bei Eversburg. Bezugnehmend auf den Fluss wird die Stadt Osnabrück auch gelegentlich als Hasestadt bezeichnet.

Die Düte fließt aus südlicher Richtung durch die Stadtteile Sutthausen, Hellern und Atter, um hier nach der Dütebrücke am Attersee das Osnabrücker Stadtgebiet zu verlassen und das benachbarte Lotte zu erreichen. Weiter nördlich mündet sie zwischen Wallenhorst und Wersen in die Hase.

Starke Regenfälle durch das Tief Cathleen führten im August 2010 zu erhöhten Wasserständen der Fließgewässer Osnabrücks. In einigen Stadtteilen und den angrenzenden Gemeinden kam es zu Überschwemmungen, was die Ausrufung des Katastrophenalarms zur Folge hatte.

Die beiden größten Seen Osnabrücks sind der Rubbenbruchsee und der Attersee. Während der Rubbenbruchsee vorwiegend von Spaziergängern und Joggern zur Naherholung genutzt wird, bietet der Attersee ein ausgeprägtes Camping- und Freizeitgelände und ist der einzige Badesee im Stadtgebiet. Beide sind künstlich geschaffene Baggerseen.

Kleinere Stillgewässer finden sich im gesamten Stadtgebiet, Beispiele sind der Pappel- und der Wüstensee im Stadtteil Wüste. Oft erfüllen sie die Funktion eines Regenrückhaltebeckens.

Im Flusstal der Hase verläuft parallel zu ihr der Stichkanal Osnabrück, eine 14,5 km lange künstliche Bundeswasserstraße, die den Mittellandkanal bei Bramsche mit dem Hafen im gleichnamigen Stadtteil von Osnabrück verbindet. Der eigentliche Kanal als Bundeswasserstraße ist 13,0 km lang und endet im oberen Vorhafen der Schleuse Haste, die verbleibende Reststrecke wird zum Stadthafen Osnabrück gezählt. Weiter nördlich am Kanal befinden sich der Ölhafen sowie der Piesberger Hafen.

Das Osnabrücker Stadtgebiet erstreckt sich über 119,8 km². Offiziell leben in Osnabrück 164.748 Menschen, das einer Bevölkerungsdichte von 1375,2 Einwohnern improvement km² entspricht.

Das Stadtgebiet Osnabrücks ist in 23 Stadtteile unterteilt, die fortlaufend nummeriert sind. Ihre Namen entspringen meist historisch überlieferten Bezeichnungen oder der geographischen Lage. Teilweise wurden auch mehrere frühere Ortschaften zu einem Stadtteil vereinigt. Jeder Stadtteil gliedert sich weiter in Statistische Bezirke, von denen jeder mit einer dreistelligen Nummer bezeichnet wird. Eine noch kleinräumigere Gliederung besteht mit der statistischen Unterteilung in Baublöcke.

Die 23 Stadtteile mit ihren amtlichen Nummern (Stand: 31. Dezember 2017):

Die einzelnen Stadtteile haben im Laufe der Zeit einen eigenen Charakter entwickelt. Während sich beispielsweise in der Innenstadt, dem Hafen und im Fledder primär der Einzelhandel, Gewerbe und Industrie angesiedelt haben, stellen Hellern oder das Widukindland klassische Wohngebiete mit großem Anteil an Ein-Familien-Haushalten dar. Westlich der Innenstadt ist das Wohngebiet dichter besiedelt und von Altbauten und Mietwohnungen geprägt. Während sich im Bereich Westerberg eine bürgerliche Klientel angesiedelt hat, bewohnen die Wüste und die Weststadt Studenten sowie jüngere Familien und Einzelhaushalte. An den Stadtgrenzen hingegen ist das Gebiet teilweise ländlich geprägt, Schinkel und Schinkel-Ost sowie Eversburg wurden durch ihre Geschichte als Arbeiterviertel beeinflusst.

Die 119,80 km² große Stadt Osnabrück teilt sich in folgende Flächennutzungen auf (Stand 31. Dezember 2016):

Osnabrück befindet sich an der Grenze zu Nordrhein-Westfalen. Der Großteil der Nachbargemeinden befindet sich im niedersächsischen Landkreis Osnabrück, die Gemeinde Lotte liegt im nordrhein-westfälischen Tecklenburger Land (Kreis Steinfurt), das zum Ballungsraum Osnabrück gehört. Osnabrück weist als Wirtschafts- und Dienstleistungszentrum einen relativ hohen Pendlersaldo auf; über 59 % der sozialversicherungspflichtig Beschäftigten pendeln zur Arbeit in die Stadt. Der Ballungsraum Osnabrück cap rund 281.000 Einwohner.

Entfernungsangaben beziehen sich auf die Luftlinie von Ortsmittelpunkt zu Ortsmittelpunkt.

Osnabrück liegt in der gemäßigten Klimazone. Auf den 1900 Hektar Waldfläche innerhalb des Stadtgebiets herrscht daher Laubmischwald vor.

Bestimmend sind West- und Nordwestwinde, die im Sommer kühles und im Winter mildes regnerisches Wetter mit sich bringen. Die Wetterlage ist eher unbeständig. Die Jahresdurchschnittstemperatur beträgt 9,4 °C im langjährigen Mittel, wobei der Januar mit 1,8 °C der kälteste, der Juli mit durchschnittlich 17,6 °C der wärmste Monat ist. Die Winter sind etwas milder als in Ost- oder Süddeutschland, die Sommer aber entsprechend kühler, wobei nicht nur Sommergewitter, sondern auch lang anhaltende Regenperioden vorkommen können.

Osnabrück hat jährlich mit 856 mm relativ viel Niederschlag und liegt über dem Bundesdurchschnitt. Dabei halten sich Winter- und Sommerregen die Waage. Insgesamt verteilt sich der Niederschlag auf durchschnittlich 122 Regentage im Jahr.